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侵袭与定植,如何辨别真假?
撰文 | 山东省郓城诚信医院 梁衍舜
在重症监护病房(ICU)中,侵袭性真菌病(IFD)的发病率在重症患者中不断上升,临床漏诊/误诊率高达86.1%,死亡率高达52.5%-100%[1]。在常见易合并IFD的基础疾病中,肺部疾病占比较高。目前,(慢阻肺病)患者已经成为IFD的潜在高危人群[2]。临床上,慢阻肺病患者继发真菌感染对呼吸科医生来说早已屡见不鲜。
值得注意的是,多数危重患者缺乏IFD“经典”宿主因素,而新发现的宿主因素尚未引起足够重视。此外,现有指南和共识中的诊断标准与临床实际需求存在偏差,IFD的临床诊治仍面临严峻挑战。今天,笔者将直面目前IFD管理临床存在的问题和困扰,剖析其潜在逻辑,与君共勉。
一、侵袭性真菌病诊断定义/标准的困扰
1
诊断定义/标准的目的偏差
部分国际指南[如EORTC/MSGERC(注1)]明确指出,其诊断标准主要用于临床研究而非指导实践[3]。FUNDICU(注2)2024共识虽针对ICU患者,但仍以研究为导向,未充分纳入“非典型病例”[4]。此类标准虽提高了诊断的确定性,却大幅抬高了诊断门槛,导致大量患者延误诊治。
注1:EORTC/MSGERC:欧洲癌症研究与治疗组织和真菌研究小组教育与研究联合会;
注2:欧洲临床微生物学和感染病学会危重症患者感染研究组(ESGCIP)、欧洲临床微生物和感染病学会真菌感染研究组(EFISG)、欧洲重症监护医学学会(ESICM)、欧洲医学真菌学联合会(ECMM)等组成重症监护室成人患者侵袭性真菌疾病(FUNDICU)协作组。
2
诊断定义/标准与临床实际的脱节:
国际标准通常将IFD分为“拟似诊断(possible diagnosis)”、“极似诊断(probable diagnosis)”和“确定诊断(proven diagnosis)”三类。部分标准(如EORTC/MSGERCICU工作组)甚至取消了“拟似诊断”分类[5]。然而,临床中存在大量不符合上述标准的患者(如仅表现为非特异性高分辨率CT征象或微生物学证据不足者),国外将其归类为“无法分类(non-classifiable)”,占比高达80%[3],定义和诊断这类患者具有更重要的临床意义。
针对这一问题,中国侵袭性真菌感染工作组创新性提出“未确定IFD”分类,覆盖上述非典型病例,为临床抗真菌治疗提供理论支持[3]。但该指南专为血液病患者制定,是否普适于ICU重症患者尚未见研究。但无论如何,该分类显著降低了ICU患者的漏诊率,为早期经验性治疗提供了依据。
为解决定义/标准等与ICU重症患者实际的脱节,有学者制定了专用于ICU重症病人的诊断程序。如AspICU诊断程序将IFD分为“确定诊断”“推定诊断”和“呼吸道定植”三类,主要解决侵袭与定植的区别,但其敏感性与特异性仍存在显著局限(敏感性30%-60%,特异性50%)[6,7]。
Hamam等在血液样本或支气管肺泡灌洗液(BALF)中增加GM抗原检测和定量(qPCR)检测曲霉DNA来诊断侵袭性曲霉菌病(IPA),是为BM-AspICU程序,用于因呼吸窘迫而入住ICU的患者(无论宿主风险因素)(图1),以期改进ICU人群(特别是没有免疫抑制者)诊断极似IPA的策略,以便患者可以更早地接受治疗[8]。

图1 BMAspICU程序鉴别可能的侵袭性肺曲霉病
该组病人根据AspICU程序,16/27(59%)名患者被认为是推定的IPA;而根据BM-AspICU程序,24/27(89%)名患者被认为是极似IPA,比较发现,后者可以识别出更多的IPA患者[8]。然而,由于存在病人选择偏倚、各种诊断方法的阳性率、准确性(比如GM的阳性预测值<50%等[9]),BM-AspICU程序临床实践中是否如此有效尚需验证。
二、诊断逻辑的缺失
诊断的逻辑在于始自疑诊而止于确诊,其间有多种可能[10]。依据现有资料,按照诊断逻辑,重症病人(无论宿主因素有误)若存在下述临床表现,则应该疑诊IFD[6,8]:
1、发热,适当抗生素治疗至少3天无效;
2、继续应用抗生素,退热至少48小时后再次发烧,原因不明;
3、尽管进行了适当的抗生素治疗和通气支持,但仍在恶化;
4、存在胸膜炎性胸痛、呼吸困难、咯血;易多投资
5、难治性支气管痉挛[11]。
对于疑似IFD患者,需结合影像学、病原学(如肺泡灌洗液培养)、血清学(G试验、GM试验)及分子检测(PCR、mNGS)等多维度证据提高诊断率[1],将病人归类于其诊断层次。
诊断过程中需随时关注以下问题[10]:
1、采样是否延迟?
2、是否符合ICU期间发生IFD的时序?
3、非侵入性(例如血液)、高灵敏度的生物标志物,是否适于治疗分层和监测?
4、有无可以早期诊断、特异性合理的的生物标志物?
5、BALF中曲霉菌PCR的最佳时间点阈值是什么?
6、气管抽吸物或痰液检测是否有助于诊断?
7、曲霉(即菌种鉴定和抗真菌药敏试验)的生物多样性如何影响测试性能和治愈率?
8、支气管壁增厚、结节或空洞等CT表现的敏感性和特异性如何?其它CT征象的存在可以辅助诊断真菌相关的二重感染吗?
三、宿主因素的变迁:经典与非经典
过去认为IFD通常发生于严重免疫抑制的患者(是为经典宿主因素),但现在发现,在没有经典宿主因素的重症患者中也会发生IFD,进而引发了对于非经典宿主危险因素的认识:
1、没有任何宿主危险因素者同样存在发生IFD的风险[12,13]。
2、ICU患者发生IFD时通常有严重的呼吸窘迫、细菌性肺炎和/或败血症,SOFA评分证明器官紊乱指数总体较高[13]。
3、基本上,ICU病人若同时存在“某种”潜在疾病和严重的器官衰竭,都有可能患上这种危及生命的真菌并发症[13]。
4、其它非经典宿主因素包括[4]:流感;COVID-19;中度或重度慢阻肺病;失代偿性肝硬化;HIV感染未得到控制且CD4细胞计数<200/mm3;实体肿瘤。
此外,病毒相关性肺曲霉菌病应该引起充分重视。例如,COVID-19相关肺曲霉菌病发生率为18%-39%,死亡率达50%[14];重症流感患者中,19%合并侵袭性曲霉病,死亡率较对照组翻倍[15]。
慢阻肺病合并IPA患者更需重视,死亡率估计为30%-60%[15],另有报道,死亡率可以超过90%[4]。总之,侵袭性曲霉菌病的危险因素在不断扩大,医生应该警惕识别非经典的和不断发展的危险因素。考虑到最近的报道中诊断的困难(经常延迟或遗漏)和极高的死亡率,总体上可以假设,无论如何,侵袭性曲霉菌病代表了ICU的头号真菌问题,且超过了念珠菌病[13]。
四、影像学诊断的局限性
尽管影像学检查仍然是IFD诊断的基石,但选择最佳的检查方法和如何确保诊断的有效性仍然存在争议[16]。
在证实为IPA的患者中,最常见的是非特异性浸润或实变(68%),而只有26%的患者表现为形态良好的结节。具有高度提示作用的指征,如空气新月征、晕征和空洞却很少被发现(分别为1%、7%和10%)。事实上,在非中性粒细胞减少的恶性血液病患者中,晕征的敏感性(5%-24%)明显低于中性粒细胞减少的恶性血液病患者(82%)[13]。空气半月征反映了坏死区域的中性粒细胞恢复和纤维化,在病程中较晚出现;而晕征(反晕征),早期短暂可见[15],可帮助早期诊断。
微结节和/或粟粒型结节在诊断IFD时的价值尚未引起充分重视。微结节(离散、圆形、直径不大于3mm、至少具有软组织密度的局灶性实变影)也是早期的常见征象。多个肺叶中单发或数个结节的广泛分布更提示真菌感染[16]。
五、侵袭与定植:何真何假易多投资
肺曲霉病其实是一个连续的过程,从呼吸道定植开始,到菌丝侵入支气管和细支气管以及血管侵入,随后传播到其它器官。临床谱存在多样性、复杂性,所以对定植与侵袭进行区分十分重要[15]。
1
显微镜与培养
显微镜观察无菌部位样本中菌丝或曲霉菌生长是诊断确诊IFD的金标准,可区分定植与感染,但其敏感性仅约50%[15-18]。痰液、气管吸出物(TA)、BALF等培养阳性可能反映定植或感染。仅靠显微镜和培养不能区分定植和感染,需结合临床综合判断[18]。血培养在侵袭性曲霉病(IA)中极少阳性[15-18]。
早期支气管镜联合BAL采样耐受性好,可同步进行培养、镜检及抗原检测,是最敏感的诊断方法[15]。直接涂片镜检可快速评估样本质量,检测真菌存在,尤其对难培养或危重患者至关重要,但其敏感性受菌量限制,阴性结果不能排除感染[19]。
2
半乳甘露聚糖(GM)检测
血清、BALF及脑脊液中已验证其灵敏度优于培养,其阳性可先于临床或放射学特征数天出现,从而有助于早期诊断,但其临界值尚存争议:
(1)血清:制造商建议单次>0.5,专家建议>0.7(单次或连续两次)[18]。
(2)BALF:>0.5或>1.0尚无共识,但Meta分析支持>0.5(敏感性89%,特异性79%)[18]。
需注意:存在假阴性[15]。
3
β-(1,3)-D-葡聚糖检测
特异性差,不能单独诊断IA,且易受碳青霉烯类等抗生素干扰,未纳入EORTC/MSG标准[15]。
4
分子检测(PCR)
该法可检测曲霉菌DNA及唑类耐药突变。BALF-PCR敏感性中等,特异性良好,但单独阳性(GM和培养阴性)临床意义有限。血液PCR敏感性较低,连续两次阳性可提高特异性,提示PCR是确诊而非筛查的较好工具。GM与PCR联用可提升诊断准确性,尤其在血液科患者中更是如此[15]。
误判定植为感染将导致抗真菌药物滥用,加剧药物毒性反应和耐药菌株进化;反之,若延误侵袭性感染的诊断,患者死亡率可因治疗延迟24小时上升33%[20]。然而,Werner C等认为应该结束这种争论。因为现有研究表明,大量的曲霉菌病例(以阳性的真菌学标准)实际中已经存在。ICU中具有严重病毒感染的高危患者中,至少应先发制人地及时启动抗真菌治疗[21]。
六、总结
IFD是一种危及生命的真菌感染。尽管在存在宿主危险因素(如EORTC/MSG指南所定义)的免疫受损患者中,IFD已被广泛认知,但近年来其在危重症患者中也逐渐受到关注。临床医生必须保持警惕,并积极寻找真菌感染的证据。毕竟,该病的临床表现高度缺乏特异性,容易漏诊。对于危重症患者而言,早期进行支气管镜检查并采集BALF进行培养和非培养基础的真菌学检测对于诊断至关重要。
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本文来源:医学界呼吸频道
责任编辑:叶子
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