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侵袭与定植，如何辨别真假？
撰文 | 山东省郓城诚信医院 梁衍舜
在重症监护病房（ICU）中，侵袭性真菌病（IFD）的发病率在重症患者中不断上升，临床漏诊/误诊率高达86.1%，死亡率高达52.5%-100%[1]。在常见易合并IFD的基础疾病中，肺部疾病占比较高。目前，（慢阻肺病）患者已经成为IFD的潜在高危人群[2]。临床上，慢阻肺病患者继发真菌感染对呼吸科医生来说早已屡见不鲜。
值得注意的是，多数危重患者缺乏IFD“经典”宿主因素，而新发现的宿主因素尚未引起足够重视。此外，现有指南和共识中的诊断标准与临床实际需求存在偏差，IFD的临床诊治仍面临严峻挑战。今天，笔者将直面目前IFD管理临床存在的问题和困扰，剖析其潜在逻辑，与君共勉。
一、侵袭性真菌病诊断定义/标准的困扰
1
诊断定义/标准的目的偏差
部分国际指南[如EORTC/MSGERC（注1）]明确指出，其诊断标准主要用于临床研究而非指导实践[3]。FUNDICU（注2）2024共识虽针对ICU患者，但仍以研究为导向，未充分纳入“非典型病例”[4]。此类标准虽提高了诊断的确定性，却大幅抬高了诊断门槛，导致大量患者延误诊治。
注1：EORTC/MSGERC：欧洲癌症研究与治疗组织和真菌研究小组教育与研究联合会；
注2：欧洲临床微生物学和感染病学会危重症患者感染研究组（ESGCIP）、欧洲临床微生物和感染病学会真菌感染研究组（EFISG）、欧洲重症监护医学学会（ESICM）、欧洲医学真菌学联合会（ECMM）等组成重症监护室成人患者侵袭性真菌疾病（FUNDICU）协作组。
2
诊断定义/标准与临床实际的脱节：
国际标准通常将IFD分为“拟似诊断（possible diagnosis）”、“极似诊断（probable diagnosis）”和“确定诊断（proven diagnosis）”三类。部分标准（如EORTC/MSGERCICU工作组）甚至取消了“拟似诊断”分类[5]。然而，临床中存在大量不符合上述标准的患者（如仅表现为非特异性高分辨率CT征象或微生物学证据不足者），国外将其归类为“无法分类（non-classifiable）”，占比高达80%[3]，定义和诊断这类患者具有更重要的临床意义。
针对这一问题，中国侵袭性真菌感染工作组创新性提出“未确定IFD”分类，覆盖上述非典型病例，为临床抗真菌治疗提供理论支持[3]。但该指南专为血液病患者制定，是否普适于ICU重症患者尚未见研究。但无论如何，该分类显著降低了ICU患者的漏诊率，为早期经验性治疗提供了依据。
为解决定义/标准等与ICU重症患者实际的脱节，有学者制定了专用于ICU重症病人的诊断程序。如AspICU诊断程序将IFD分为“确定诊断”“推定诊断”和“呼吸道定植”三类，主要解决侵袭与定植的区别，但其敏感性与特异性仍存在显著局限（敏感性30%-60%，特异性50%）[6，7]。
Hamam等在血液样本或支气管肺泡灌洗液（BALF）中增加GM抗原检测和定量（qPCR）检测曲霉DNA来诊断侵袭性曲霉菌病（IPA），是为BM-AspICU程序，用于因呼吸窘迫而入住ICU的患者（无论宿主风险因素）（图1），以期改进ICU人群（特别是没有免疫抑制者）诊断极似IPA的策略，以便患者可以更早地接受治疗[8]。
图1 BMAspICU程序鉴别可能的侵袭性肺曲霉病
该组病人根据AspICU程序，16/27（59%）名患者被认为是推定的IPA；而根据BM-AspICU程序，24/27（89%）名患者被认为是极似IPA，比较发现，后者可以识别出更多的IPA患者[8]。然而，由于存在病人选择偏倚、各种诊断方法的阳性率、准确性（比如GM的阳性预测值＜50%等[9]），BM-AspICU程序临床实践中是否如此有效尚需验证。
二、诊断逻辑的缺失
诊断的逻辑在于始自疑诊而止于确诊，其间有多种可能[10]。依据现有资料，按照诊断逻辑，重症病人（无论宿主因素有误）若存在下述临床表现，则应该疑诊IFD[6，8]：
1、发热，适当抗生素治疗至少3天无效；
2、继续应用抗生素，退热至少48小时后再次发烧，原因不明；
3、尽管进行了适当的抗生素治疗和通气支持，但仍在恶化；
4、存在胸膜炎性胸痛、呼吸困难、咯血；易多投资
5、难治性支气管痉挛[11]。
对于疑似IFD患者，需结合影像学、病原学（如肺泡灌洗液培养）、血清学（G试验、GM试验）及分子检测（PCR、mNGS）等多维度证据提高诊断率[1]，将病人归类于其诊断层次。
诊断过程中需随时关注以下问题[10]：
1、采样是否延迟？
2、是否符合ICU期间发生IFD的时序？
3、非侵入性（例如血液）、高灵敏度的生物标志物，是否适于治疗分层和监测？
4、有无可以早期诊断、特异性合理的的生物标志物？
5、BALF中曲霉菌PCR的最佳时间点阈值是什么？
6、气管抽吸物或痰液检测是否有助于诊断？
7、曲霉（即菌种鉴定和抗真菌药敏试验）的生物多样性如何影响测试性能和治愈率？
8、支气管壁增厚、结节或空洞等CT表现的敏感性和特异性如何？其它CT征象的存在可以辅助诊断真菌相关的二重感染吗？
三、宿主因素的变迁：经典与非经典
过去认为IFD通常发生于严重免疫抑制的患者（是为经典宿主因素），但现在发现，在没有经典宿主因素的重症患者中也会发生IFD，进而引发了对于非经典宿主危险因素的认识：
1、没有任何宿主危险因素者同样存在发生IFD的风险[12，13]。
2、ICU患者发生IFD时通常有严重的呼吸窘迫、细菌性肺炎和/或败血症，SOFA评分证明器官紊乱指数总体较高[13]。
3、基本上，ICU病人若同时存在“某种”潜在疾病和严重的器官衰竭，都有可能患上这种危及生命的真菌并发症[13]。
4、其它非经典宿主因素包括[4]：流感；COVID-19；中度或重度慢阻肺病；失代偿性肝硬化；HIV感染未得到控制且CD4细胞计数<200/mm3；实体肿瘤。
此外，病毒相关性肺曲霉菌病应该引起充分重视。例如，COVID-19相关肺曲霉菌病发生率为18%-39%，死亡率达50%[14]；重症流感患者中，19%合并侵袭性曲霉病，死亡率较对照组翻倍[15]。
慢阻肺病合并IPA患者更需重视，死亡率估计为30%-60%[15]，另有报道，死亡率可以超过90%[4]。总之，侵袭性曲霉菌病的危险因素在不断扩大，医生应该警惕识别非经典的和不断发展的危险因素。考虑到最近的报道中诊断的困难（经常延迟或遗漏）和极高的死亡率，总体上可以假设，无论如何，侵袭性曲霉菌病代表了ICU的头号真菌问题，且超过了念珠菌病[13]。
四、影像学诊断的局限性
尽管影像学检查仍然是IFD诊断的基石，但选择最佳的检查方法和如何确保诊断的有效性仍然存在争议[16]。
在证实为IPA的患者中，最常见的是非特异性浸润或实变（68%），而只有26%的患者表现为形态良好的结节。具有高度提示作用的指征，如空气新月征、晕征和空洞却很少被发现（分别为1%、7%和10%）。事实上，在非中性粒细胞减少的恶性血液病患者中，晕征的敏感性（5%-24%）明显低于中性粒细胞减少的恶性血液病患者（82%）[13]。空气半月征反映了坏死区域的中性粒细胞恢复和纤维化，在病程中较晚出现；而晕征（反晕征），早期短暂可见[15]，可帮助早期诊断。
微结节和/或粟粒型结节在诊断IFD时的价值尚未引起充分重视。微结节（离散、圆形、直径不大于3mm、至少具有软组织密度的局灶性实变影）也是早期的常见征象。多个肺叶中单发或数个结节的广泛分布更提示真菌感染[16]。
五、侵袭与定植：何真何假易多投资
肺曲霉病其实是一个连续的过程，从呼吸道定植开始，到菌丝侵入支气管和细支气管以及血管侵入，随后传播到其它器官。临床谱存在多样性、复杂性，所以对定植与侵袭进行区分十分重要[15]。
1
显微镜与培养
显微镜观察无菌部位样本中菌丝或曲霉菌生长是诊断确诊IFD的金标准，可区分定植与感染，但其敏感性仅约50%[15-18]。痰液、气管吸出物（TA）、BALF等培养阳性可能反映定植或感染。仅靠显微镜和培养不能区分定植和感染，需结合临床综合判断[18]。血培养在侵袭性曲霉病（IA）中极少阳性[15-18]。
早期支气管镜联合BAL采样耐受性好，可同步进行培养、镜检及抗原检测，是最敏感的诊断方法[15]。直接涂片镜检可快速评估样本质量，检测真菌存在，尤其对难培养或危重患者至关重要，但其敏感性受菌量限制，阴性结果不能排除感染[19]。
2
半乳甘露聚糖（GM）检测
血清、BALF及脑脊液中已验证其灵敏度优于培养，其阳性可先于临床或放射学特征数天出现，从而有助于早期诊断，但其临界值尚存争议：
（1）血清：制造商建议单次>0.5，专家建议>0.7（单次或连续两次）[18]。
（2）BALF：>0.5或>1.0尚无共识，但Meta分析支持>0.5（敏感性89%，特异性79%）[18]。
需注意：存在假阴性[15]。
3
β-（1，3）-D-葡聚糖检测
特异性差，不能单独诊断IA，且易受碳青霉烯类等抗生素干扰，未纳入EORTC/MSG标准[15]。
4
分子检测（PCR）
该法可检测曲霉菌DNA及唑类耐药突变。BALF-PCR敏感性中等，特异性良好，但单独阳性（GM和培养阴性）临床意义有限。血液PCR敏感性较低，连续两次阳性可提高特异性，提示PCR是确诊而非筛查的较好工具。GM与PCR联用可提升诊断准确性，尤其在血液科患者中更是如此[15]。
误判定植为感染将导致抗真菌药物滥用，加剧药物毒性反应和耐药菌株进化；反之，若延误侵袭性感染的诊断，患者死亡率可因治疗延迟24小时上升33%[20]。然而，Werner C等认为应该结束这种争论。因为现有研究表明，大量的曲霉菌病例（以阳性的真菌学标准）实际中已经存在。ICU中具有严重病毒感染的高危患者中，至少应先发制人地及时启动抗真菌治疗[21]。
六、总结
IFD是一种危及生命的真菌感染。尽管在存在宿主危险因素（如EORTC/MSG指南所定义）的免疫受损患者中，IFD已被广泛认知，但近年来其在危重症患者中也逐渐受到关注。临床医生必须保持警惕，并积极寻找真菌感染的证据。毕竟，该病的临床表现高度缺乏特异性，容易漏诊。对于危重症患者而言，早期进行支气管镜检查并采集BALF进行培养和非培养基础的真菌学检测对于诊断至关重要。
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本文来源：医学界呼吸频道
责任编辑：叶子
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